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Biology of Reproduction, Environment, Epigenetics and Development

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

2016 year

2016

Les faits marquants scientifiques

  • Pollution aux gaz d'échappement de moteur diesel : des effets sur les fœtus sur 2 générations (Equipe : Placenta-Environnement et programmation des phénotypes)

Les pics de pollution aux particules fines sont de plus en plus fréquents et intenses, et des données épidémiologiques montrent que les femmes enceintes exposées ont plus de risques d’avoir des bébés de faibles poids, entraînant des risques de développer certaines pathologies comme le syndrome métabolique. Les résultats d’un projet de recherche coordonné par l’Inra montrent chez l’animal que l’exposition maternelle chronique aux gaz d’échappement de moteur diesel, pendant la gestation entraine des effets délétères sur la croissance et le métabolisme des fœtus en première et deuxième génération. Il est établit pour la première fois que des nanoparticules de diesel inhalées sont capables de traverser la barrière placentaire et d’atteindre le sang fœtal.

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Le projet « Effets de la Pollution Atmosphérique sur la fonction Placentaire et le développement Post-natal » est financé par l’Agence nationale de la recherche (ANR). Cette recherche est également soutenue par la Commission européenne dans le cadre du projet ERC « Environmentally-induced Developmental Origins of Health and Disease ». 

Ces résultats associent l’Inra, l’Inserm, la Fondation PremUp, l’Université Grenoble Alpes, l’Université Paris Sud et l’Institute of Risk Assessment Sciences (Université d’Utrecht).


Valorisation :

Thèse de doctorat de Sarah Valentino (Direction P. Chavatte-Palmer), soutenue le 25/11/2016

Valentino et al. Maternal exposure to diluted diesel engine exhaust alters placental function and induces intergenerational effects in rabbits. Particle and Fibre Toxicology (2016) 13:39; DOI: 10.1186/s12989-016-0151-7

  • Effet de l’exposition à des boues d'épandage pendant la gestation sur le développement ovarien des descendantes chez la brebis (Equipe: Différenciation gonadique et ses perturbations)

Des brebis gestantes ont été placées sur des champs épandus avec des boues de stations d'épuration. Outre le fait que les agnelles nouveau-nés ont un poids corporel réduit et une distance ano-génitale plus importante (témoignant d'une masculinisation des femelles) par rapport à des animaux témoins, les ovaires fœtaux présentent un nombre de follicules réduit. Le nombre d'ovocytes présents dans l'ovaire des femelles est déterminé pendant la vie fœtale. Ainsi toute altération de ce stock d'ovocytes fœtaux impactera à long terme la fertilité des animaux adultes. Cette étude, reproduisant des pratiques d’élevage couramment utilisées, est la première a montrer qu’il existe des fenêtres de sensibilité différentes au cours de la gestation en termes d’atteintes du développement de l’ovaire, l’exposition pendant le dernier tiers de la gestation étant le plus délétère en termes de diminution du nombre d’ovocytes et d’altération des transcriptomes et protéomes de l’ovaire.

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Financement: *REEF: Reproductive Effects of Environmental chemicals in Females, European contract number 21288.


Valorisation :

Lea RG, Amezaga MR, Loup B, Mandon-Pépin B, Stefansdottir A, Filis P, Kyle C, Zhang Z, Allen C, Purdie L, Jouneau L, Cotinot C, Rhind SM, Sinclair KD, Fowler PA. The fetal ovary exhibits temporal sensitivity to a 'real-life' mixture of environmental chemicals. Sci Rep. 2016 Mar 2;6:22279. doi: 10.1038/srep22279.

  • La culture in vitro de l'embryon de mammifères perturbe la dynamique des modifications épigénétiques de son génome.

L'environnement dans lequel se développe l'embryon de mammifères peut altérer son épigénome et entraîner des effets à long terme sur le phénotype de l'individu à naître. Nous avons montré que deux stratégies distinctes de culture de l'embryon (milieu unique ou séquentiel) entraînent des perturbations différentes de la méthylation et de l'hydroxyméthylation du génome embryonnaire. Aucune de ces conditions de culture ne se rapproche d'un développement in vivo pour ces critères. Ces perturbations sont accompagnées d'augmentation de l'expression de séquences rétrovirales endogènes dont on sait qu'elles sont habituellement réprimées par méthylation de l'ADN de leurs promoteurs dans les tissus somatiques. La culture in vitro des embryons dans chacune de ces deux stratégies perturbe donc l'état épigénétique du génome embryonnaire et a des conséquences sur l'expression génique dès les stades préimplantatoires.

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Valorisation :

Salvaing J, Peynot N, Bedhane MN, Veniel S, Pellier E, Boulesteix C, Beaujean N, Daniel N, Duranthon V. Assessment of 'one-step' versus 'sequential' embryo culture conditions through embryonic genome methylation and hydroxymethylation changes. Hum Reprod. 2016 Sep 22. [Epub ahead of print]

Les résultats ont été sélectionnés pour une présentation orale à la conférence annuelle du réseau Cost Epiconcept (sept. 2015). Le travail a été financé en partie par l'Agence de la Biomédecine (ABM).

  • Mise au point et évaluation d’un test diagnostic précoce de gestation par mesure des gènes interféron dépendants dans les cellules circulantes chez les ruminants

La mise au point d’un diagnostic précoce de gestation chez les ruminants permettrait de mieux gérer la reproduction en élevage. Un test par mesure de l’expression des gènes interféron dépendants dans les cellules circulantes a été mis au point en station expérimentale chez la brebis. Les performances du diagnostic de non gestation ont été excellentes. Toutefois ces résultats n’ont été que partiellement confirmés chez des brebis d’élevages commerciaux, des infections intercurrentes pouvant expliquer les résultats observés. L’évaluation du test est maintenant poursuivie chez les bovins.

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Valorisation :

Thèse de doctorat de Mauffré V (Directrice de thèse : Bénédicte Grimard, Co-Encadrants : Fabienne Constant, Olivier Sandra), soutenue le 10/10/2016

Mauffré V., Grimard B., Eozenou C., Inghels S., Silva L., Giraud-Delville C., Capo D., Sandra O., Constant C., 2016. Interferon stimulated genes as peripheral diagnostic markers of early pregnancy in sheep: a critical assessment. Animal, Volume 10, Issue 11, November 2016, pp. 1856-1863.

  • L'expression de gènes de la machinerie épigénétique du fœtus est sensible au métabolisme maternel (Equipe Mécanismes épigénétiques et construction - prédiction des phénotypes)

À l'échelle mondiale, l'obésité représente un important problème de santé publique et de plus en plus de femmes en âge de procréer sont en surpoids ou obèses. Selon le concept de programmation développementale de la santé et des maladies (DOHaD), cela pourrait entrainer un cercle vicieux de propagation du syndrome métabolique. Il est recommandé aux femmes obèses de perdre du poids avant d'entamer une grossesse, pour favoriser leur fertilité et limiter les complications obstétricales. Cependant peu d'études scientifiques évaluent les conséquences de cette perte de poids pour la croissance du fœtus et surtout sur la santé à long terme des enfants.

Nous avons étudié, chez la souris, l'expression de 60 gènes de la machinerie épigénétique et 32 gènes impliqués dans le métabolisme dans le foie fœtal et le placenta. L'obésité maternelle, qui entraine une restriction de croissance fœtale, est associée à une altération de l'expression de gènes impliqués dans la voie d'acétylation des histones. Chez les fœtus de mères obèses ayant eu une perte de poids avant la conception, une partie seulement de ces gènes est normalisée, ce qui suggère la possible mémorisation du statut d'obésité maternel dans le phénotype fœtal des descendants.

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Valorisation :

Thèses de doctorat de Polina Panchenko, (Direction C. Junien, A. Gabory), soutenue 15 décembre 2015, et Sarah Voisin, soutenue 22 septembre 2016, Ecole Doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique.

Panchenko PE, Voisin S, Jouin M, Jouneau L, Prézelin A, Lecoutre S, Breton C, Jammes H, Junien C, Gabory A. Expression of epigenetic machinery genes is sensitive to maternal obesity and weight loss in relation to fetal growth in mice. Clin Epigenetics. 2016 Feb 27;8:22.  

Présentation lors de congrès  nationaux (SF-DOHaD 2014, SF-DOHaD 2016)

Les évènements marquants

  • Recrutement d’une jeune scientifique CR2  pour étudier les interrelations métabolisme-épigénome dans l’embryon des mammifères.

Pour appréhender l’effet de l’environnement précoce de l’embryon sur la mise en place du phénotype de l’individu à naître, il est nécessaire d’aborder les interrelations existantes entre le métabolisme, les modifications épigénétiques et la régulation de l’expression génique. Pour ce faire, il était nécessaire d’acquérir de nouvelles compétences en matière de métabolisme embryonnaire au sein de l’unité. Une jeune scientifique Sophie Caldérari a été recrutée pour développer cette thématique.

Les enjeux sont (1) la compréhension des mécanismes responsables de la programmation péri-conceptionnelle, (2) leur modélisation et leur utilisation pour prédire l’impact de l’environnement de l’embryon sur l’élaboration du phénotype.

Les premiers résultats « High fat maternal diet impacts the nutrient sensing signaling network in rabbit blastocyst » ont été présentés sous forme de posters à la réunion annuelle du Réseau européen Cost EPICONCEPT en septembre 2016 et au 3ème congrès de la Société francophone pour la recherche et l'éducation sur les Origines Développementales Environnementales et Epigénétiques de la Santé et des Maladies (SF-DOHAD)  en décembre 2016.

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  • Création d’un module doctoral mutualisé de l’Université Paris Saclay sur «Biologie expérimentale animale et Modélisation prédictive »

Un module doctoral d’une semaine (7 au 11 Mars 2016), relayé par trois ED (ABIES, SDSV, BioSigne), avec une 20 aine de séminaires présentés par des chercheurs et enseignants-chercheurs d’expertises diverses (INRA, AgroParisTech, CNRS, ENVA, Inserm, Université Paris-Sud, UVSQ), une table ronde avec des professionnels de différents secteurs économiques liés aux animaux (Idele, les sociétés WatchFrog, Adisséo, Ynsect, et le groupe Avril) a été organisée, ainsi que des visites de plateformes (Metagenopolis, MIMA2,@BRIDGe) du site INRA de Jouy-en-Josas. Un travail en atelier a été proposé aux doctorants afin d’imaginer différents modes de communication entre sciences et société sur les thèmes abordés au cours du module. Sont abordés les enjeux de connaissance liés à l’exploitation de la biodiversité animale, la sélection ou la production de nouveaux génotypes, l’étude des interactions environnement-génome-phénotype, les questionnements éthiques liés à l’expérimentation animale ainsi que les travaux d’intégration de données multi-échelles permettant d’aller vers la modélisation et la biologie prédictive.

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Organisatrices: Corinne Cotinot  (UMR BDR) & Claire Rogel-Gaillard (UMR GABI)