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Dernière mise à jour : Mai 2021

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Genetique Animale et Biologie Integrative

Unité Mixte de Recherche INRA AgroParisTech GABI Génétique Animale et Biologie Intégrative

Mutation du gène KIF1C : un outil contre l’ataxie progressive en race bovine Charolaise, mais aussi un modèle naturel d’une maladie démyélinisante chez l’homme (SPG58/SPAX2)

Le modèle des bovins ataxiques offre la possibilité de mieux comprendre la physiopathologie de l’anomalie. L’étude des plaques de démyélinisation a permis de mettre en évidence des agrégats d’actine (rouge) au centre de ces structures, ainsi qu’une prolifération anormale des membranes  des oligodendrocytes (vert).
© 2018 Duchesne et al.
Ce gène étant associé à des cas de paraplégie spastique héréditaire chez l’homme, une collaboration avec une équipe de l’ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle épinière) a permis d’exploiter ce modèle bovin pour avancer dans la compréhension de la physiopathologie de ces anomalies. Ces travaux ont été publiés dans la revue Plos Genetics, le 1er août 2018.

L’ataxie progressive est une anomalie neurodégénérative décrite chez les bovins de race Charolaise depuis les années 1970. Elle porte atteinte au bien-être des animaux atteints et elle est très coûteuse pour l’élevage du fait de son expression tardive. En effet, vers 18 mois, les jeunes bovins manifestent une paralysie progressive des membres postérieurs conduisant à la mort. Des travaux menés par l’INRA ont confirmé le déterminisme récessif de cette affection et ont permis d’identifier la mutation responsable dans le gène KIF1C.

Ce gène étant associé à des cas de paraplégie spastique héréditaire chez l’homme, une collaboration avec une équipe de l’ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle épinière) a permis d’exploiter ce modèle bovin pour avancer dans la compréhension de la physiopathologie de ces anomalies. Ces travaux ont été publiés dans la revue Plos Genetics, le 1er août 2018.

Depuis 1972, une nouvelle anomalie est identifiée sur des bovins de race Charolaise dans différents pays : l’ataxie progressive. Les bovins touchés, des deux sexes, développent entre 12 et 18 mois une incoordination et une raideur des membres postérieurs. Ces symptômes s’aggravent dans les mois qui suivent, jusqu’à la paralysie des membres et à la mort. Les premières études histopathologiques montrent des lésions caractéristiques dans le système nerveux central exclusivement, touchant majoritairement la substance blanche. L’étiologie génétique a longtemps été suspectée mais sans être confirmée.  

En France, la mise en place de l’Observatoire National des Anomalies Bovines (ONAB, www.onab.fr) en 2002 et le concours actif de quelques vétérinaires attentifs ont permis d’observer cette émergence d’ataxie progressive. Au total, 71 cas ont été décrits au cours d’une quinzaine d’années, conduisant l’INRA à lancer un programme de caractérisation de cette anomalie.

Le génotypage d’une quarantaine de cas sur puce SNP a permis de valider le déterminisme exclusivement génétique de l’anomalie, avec un mode de transmission autosomal récessif. Le séquençage du génome de 2 animaux malades a permis d’identifier la mutation causale dans le gène KIF1C (Kinesin Family member 1C), une substitution non synonyme dans la partie codante associée à une extinction de l’expression de la protéine KIF1C dans les tissus nerveux. Cette mutation semble ancienne : en dépit d’une bonne connaissance des pedigrees sur plus de 12 générations, aucun ancêtre n’a pu être identifié comme seul responsable de sa diffusion. Associée à l’état hétérozygote à une meilleure conformation squelettique et musculaire, elle n’a pas été éliminée par la sélection naturelle. Un test moléculaire est maintenant disponible et constitue un outil de choix pour gérer cette anomalie à la fois coûteuse pour l’élevage et portant atteinte au bien-être animal. D’une part, la fréquence de l’allèle muté devrait diminuer dans la population du fait de l’effort de sélection, d’autre part le nombre de cas devrait être très limité en évitant les accouplements à risque.

Mais au-delà de son impact sur l’élevage, le bovin a constitué un modèle d’étude de pathologies humaines analogues. En effet, du matériel biologique a été collecté chez les cas, ce qui est impossible chez l’homme. Par ailleurs, chez la souris, l’invalidation du gène KIF1C ne produit aucun phénotype. Chez l’homme, les paraplégies spastiques héréditaires (HSP) forment un ensemble cliniquement et génétiquement hétérogène d’anomalies neurodégénératives. Le signe d’appel est une faiblesse et une spasticité des membres inférieurs, conséquence clinique de la dégénérescence des axones cortico-spinaux. A ce jour, plus de 70 types génétiques différents ont été décrits, y compris des gènes codant pour des kinésines. Chez l’homme, des mutations du gène KIF1C sont associées à la paraplégie spastique héréditaire type 58 (SPG58/SPAX2). L’imagerie cérébrale montre des foyers de démyélinisation. La nature cellulaire de la lésion demeurait inconnue. La collaboration initiée entre les deux équipes de l’INRA et de l’ICM a permis de montrer que les bovins ataxiques pouvaient être considérés comme le premier modèle animal naturel de la SPG58. Le modèle bovin offre la possibilité de mieux comprendre la physiopathologie de l’anomalie, notamment la nature cellulaire et moléculaire de la plaque de démyélinisation.

Les lésions myéliniques dont le diamètre dépasse rarement 100 micromètres de diamètre touchent plusieurs tractus (cerveau, cervelet et moelle épinière). La lésion a pour point de départ l’oligodendrocyte. L’altération de l’expression de KIF1C impacte le transport de l’actine du cytoplasme vers les segments d’enroulement de l’oligodendrocyte, soulignant le rôle de cette kinésine dans le maintien de l’intégrité structurale et fonctionnelle de la myéline.

L’ataxie progressive du Charolais constitue un modèle animal naturel d’étude du la paraplégie spastique héréditaire type 58 (SPG58/SPAX2). Plus généralement, elle offre aussi un modèle d’étude de maladie démyélinisante.

Référence

Duchesne A, Vaiman A, Frah M, Floriot S, Legoueix-Rodriguez S, Desmazières A, Fritz S, Beauvallet C, Albaric O, Venot E, Bertaud M, Saintilan R, Guatteo R, Esquerré D, Branchu J, Fleming A, Brice A, Darios F, Vilotte JL, Stevanin G, Boichard D, El Hachimi KH. 2018. Progressive ataxia of Charolais cattle highlights a role of KIF1C in sustainable myelination. Plos Genetics, 14(8): e1007550. 

Contact

Unité Génétique Animale et Biologie Intégrative (UMR1313 GABI), Jouy-en-Josas