Equipe PI2A « Apport protéique et adaptations intestinales »
Team PI2A « Protein intake and intestinal adaptation » (english version)
Activité scientifique de l'équipe PI2A
L’équipe PI2A (dirigée par F. Blachier) est composée de 8 permanents : 2 chercheurs (F. Blachier, A. Blais), 3 enseignants-chercheurs (P-H. Benetti, A-M Davila, A. Lan), 1 ingénieur (M. Andriamihaja), et 2 techniciennes (K. Couturier-Becavin, C. Delteil).
L’équipe étudie l'impact de l’apport en protéines alimentaires sur l’épithélium colique dans un contexte alimentaire centré sur différents types d’apports protéiques. Il s’agit donc d’étudier les conséquences sur le court et le long terme du niveau d’apport (régimes hypoprotéique, hyperprotéique) et des différentes sources protéiques (animales et végétales) sur la physiologie et le métabolisme des cellules épithéliales coliques, et ceci en condition saine ou physiopathologique (inflammation de la muqueuse intestinale et cicatrisation post-inflammatoire).
Il a été rapporté qu’une modification de l’apport en protéines, ou une modification de la qualité de ces protéines, pouvait modifier la composition ou l’activité métabolique du microbiote intestinal. Ces modifications peuvent elles-mêmes avoir un impact sur le développement de pathologies chroniques telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, l’obésité, l’ostéoporose ou encore intervenir dans la carcinogénèse colorectale.
Pour expliquer le lien entre modification du microbiote intestinal et santé de l’hôte, il faut prendre en compte qu’entre 5 et 15% (en fonction du niveau d’apport en protéines alimentaires) des protéines ingérées ne sont pas absorbées dans l’intestin grêle et arrivent donc intactes dans le côlon, lequel contient une flore bactérienne nombreuse, variée et variable en fonction de nombreux paramètres. Le reliquat de protéines alimentaires et endogènes non digérées, ainsi que d’autres substrats non digestibles tels que les polysaccharides non digestibles sont ainsi pris en charge par les bactéries coliques, ce qui engendre un nombre important de métabolites bactériens. Ces derniers forment une famille encore mal connue, en raison de la multitude de ces composés. La littérature scientifique a commencé à identifier des composés avec un effet plutôt bénéfique sur l’épithélium colique (acides gras à chaîne courte, indole), d’autres avec un effet plutôt délétère (p-crésol, sulfure d’hydrogène), sans pouvoir encore préciser de manière claire le lien entre exposition à ces molécules et développement ou prévention du développement de pathologies. De manière intéressante, il a été déterminé par l’équipe et d’autres laboratoires que la composition en acides aminés des protéines alimentaires et leurs digestibilités sont des paramètres importants influant sur la composition et les concentrations des métabolites bactériens présents dans les contenus intestinaux.
En réponse à ces interrogations, les travaux de l’équipe sont axés autour de 3 grandes thématiques :
1/ l’étude de l’impact de différents régimes alimentaires, en faisant varier en particulier la quantité et la source de protéines, sur l’homéostasie de l’épithélium intestinal et la composition et l’activité métabolique du microbiote intestinal, ainsi que les conséquences en termes de santé à court et long terme, sur des modèles in vivo et in vitro (A-M. Davila, P-H. Benetti). Des études d’intervention nutritionnelle chez les volontaires sont également réalisées en collaboration avec les gastroentérologues de l’hôpital Avicenne de Bobigny (F. Blachier et toute l’équipe). Dans ces études, la composition du microbiote fécal, sa diversité, la présence de métabolites bactériens dans les fèces et les urines, les modifications de l’expression génique dans les biopsies rectales, les indicateurs d’inflammation intestinale, la toxicité des eaux fécales sur les cellules coliques épithéliales sont des exemples des paramètres mesurés afin d’évaluer les effets de modifications alimentaires sur l’écosystème intestinal, et les conséquences fonctionnelles de telles modifications.
Une perte de la fonction barrière épithéliale a été observée en association avec le développement de l’inflammation des muqueuses intestinales. De plus, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin sont à la fois encore mal comprises du point de vue étiologique, peuvent être très invalidantes pour les nombreuses personnes affectées et peuvent augmenter le risque de cancer colorectal. Elles font donc l’objet d’un intérêt spécifique de l’équipe (A. Lan). Les mécanismes de cicatrisation de la muqueuse après épisode inflammatoire sont également étudiés in vivo et in vitro, car on sait qu’une cicatrisation effective permet de diminuer les risques de rechute chez les patients.
Les conséquences des modifications de l’apport alimentaire en protéines sur d’autres tissus sont également étudiées, en particulier sur le tissu osseux (A. Blais). En effet, une baisse de l’apport protéique peut affecter négativement la densité osseuse mais également la masse musculaire, ces phénomènes étant aggravés par des déficiences hormonales (dues par exemple à la ménopause, pouvant conduire à l’ostéoporose). Au-delà d’une meilleure compréhension des impacts de cette carence protéique sur la microarchitecture et la densité de l’os, l’équipe cherche à prévenir, via des supplémentations alimentaires diverses, la diminution de la qualité globale de l’os.
Enfin, les conséquences de modifications du régime alimentaire sont étudiées sur plusieurs générations. Un intérêt particulier est apporté aux conséquences de variations du régime alimentaire au niveau prénatal, avec leurs conséquences sur le comportement alimentaire à la fois des mères gestantes exposées mais aussi de leurs descendances, mais également en termes de composition et d’activité métabolique du microbiote, et de phénotype métabolique au cours du développement (A-M. Davila).
2/ L’équipe cherche également à mieux comprendre au niveau cellulaire les mécanismes impliqués dans les effets observés à l’échelle de l’organisme. Elle s’intéresse donc aux conséquences de l’exposition directe de différents modèles cellulaires présents dans l’épithélium colique à différents métabolites bactériens dérivés des protéines. Elle utilise principalement des modèles de cellules épithéliales coliques.
Les mécanismes cellulaires étudiés sont nombreux et variés, allant des mécanismes permettant le maintien de la fonction barrière à l’expression d’enzymes du sytème de détoxification, en passant par la génotoxicité et le stress oxydant.
L’équipe s’intéresse également particulièrement au métabolisme énergétique cellulaire (M. Andriamihaja), de par les besoins énergétiques importants des cellules épithéliales coliques (et donc des potentielles conséquences sur l’épithélium colique que pourrait entraîner une déplétion énergétique à l’échelle cellulaire).
Il existe des raisons de penser qu’une augmentation de certains de ces métabolites (H2S, p-cresol, indole, indoxyl sulfate, ammonium, butyrate, acétate...) peuvent être bénéfiques ou délétères au fonctionnement optimal du métabolisme oxydatif énergétique des cellules épithéliales coliques, notamment en fonction des concentrations dans les contenus luminaux dans le côlon et le rectum. Ces concentrations peuvent être modifiées par des changements dans l’alimentation. Par exemple H2S à forte concentration et l’ammonium, 2 métabolites dont les concentrations fécales sont augmentées chez l’homme par la consommation de régimes hyper-protéiques, inhibent partiellement la consommation d’oxygène par les cellules épithéliales coliques. Cette inhibition pourrait être à l’origine d’un déficit énergétique pouvant affecter le processus normal de renouvellement de l’épithélium et sa fonction barrière. Les études sont faites à l’échelle tissulaire, cellulaire et subcellulaire mais également sur le modèle type organoïdes d’origine murins. Nous produisons et maintenons en culture des organoïdes intestinaux. Ils sont issus de cellules souches situées à la base des cryptes obtenues in vivo mises en culture dans un milieu spécifique et sont capables de reproduire in vitro les caractéristiques anatomiques et fonctionnelles du colon. Nous évaluons la part du métabolisme oxydatif et la part glycolytique pour la fourniture d’énergie aux cellules épithéliales ainsi que le substrat oxydatif préférentiel (glucose, acide gras, glutamine etc.) utilisé en temps réel. Des mesures d’expression de gènes impliqués dans le métabolisme énergétique sont également effectuées dans le but de corréler l’expression de gènes d’intérêt et les fonctions étudiées (métabolisme énergétique, fonction barrière intestinale).
Un autre accent est mis sur les conséquences potentielles à long terme de ces expositions. Un effet, l’épithélium colique est une structure au renouvellement cellulaire très rapide (4 jours chez l’homme). Les cryptes coliques ont une organisation particulière : les cellules souches intestinales (CSI) du bas des cryptes, sont des cellules pluripotentes, qui par mitose assymétrique permettent aux cellules filles de migrer le long de la crypte colique en se différenciant dans les différents phénotypes fonctionnels. Les CSI sont donc susceptibles d’accumuler des mutations qui affectent le processus normal de prolifération/différenciation/mort cellulaire à la base du maintien de l’homéostasie épitheliale. Les CSI sont donc d’un intérêt particulier si on s’intéresse aux effets long terme d’expositions à des composés présents dans les contenus intestinaux sur l’épithélium.
Membres de l'équipe :
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F. Blachier (DR2) - chef d'équipe | M. Andriamihaja (Ingénieur) | P-H. Benetti (MC) | K. Couturier-Becavin (TR) | A. Blais (Chercheur) |
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A. Lan (MC) | A-M. Davila (MC) | C. Delteil (TR) | | |
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Publications scientifiques internationales
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