Objectifs :

• Etude structurale et fonctionnelle des différents composants du complexe ARN polymérase 
• Mécanismes d’assemblage des particules virales
• Etude des interactions protéine-protéine (virales et cellulaires) en définissant des domaines 
• Développer des drogues antivirales spécifiques 

Contexte scientifique et technique

La pneumonie est la maladie la plus meurtrière chez l’enfant dans le monde. Elle fait plus de victimes que le SIDA, le paludisme et la rougeole réunis. Plus de deux millions d’enfants en meurent chaque année, soit près d’un décès d’enfant de moins de cinq ans sur cinq dans le monde (d’après unicef OMS « La pneumonie de l’enfant, un fléau oublié »). Cette maladie suscite pourtant peu d’intérêt. Une récente étude a montré que les virus étaient de loin la principale cause majeure des pneumonies sévères ou mortelles dans le monde, et parmi ceux-ci le virus respiratoire syncytial (VRS) arrive largement en tête (40% des cas avant 1 an, 31% tous âges confondus : voir http://perchresults.org et http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30721-4).

Le VRS humain est le principal agent responsable des bronchiolites du nouveau-né et la première cause d’hospitalisation des enfants de moins de cinq ans en France. Tous les enfants seront infectés avant deux ans (460 000 par an en France). Le coût annuel de l’infection par le VRS a été estimé à 300 millions de dollars aux Etats-Unis (1998). Il est également une cause importante de décès chez les personnes âgées et les immunodéprimés. Il n’existe pas de vaccin efficace ni d’antiviraux contre cette maladie pour l’homme.

Le virus respiratoire syncytial bovin est aussi le principal agent responsable des maladies respiratoires sévères du veau. C’est un virus qui sévit l’hiver et touche 70% des exploitations. Plusieurs vaccins destinés à protéger les jeunes animaux contre le VRS sont disponibles sur le marché mais les échos du terrain font régulièrement mention de problèmes qui seraient liés à un manque d’efficacité de la vaccination contre ce virus chez les jeunes veaux. Le développement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement est donc une priorité à la fois en santé humaine et vétérinaire.

Résultats essentiels

- Nous avons cartographié la majorité des domaines d’interaction entre les différentes protéines du complexe ARN polymérase du VRS. Nous avons résolu la structure atomique des protéines N, M2-1, P et L en collaboration. En se basant sur ces données structurales et fonctionnelle nous développons des inhibiteurs de ces interactions afin de bloquer la réplication virale.

- Mise au point d'un outil de génétique inverse ainsi qu'un minigénome autoréplicatif permettant de valider fonctionnellement par mutagénèse des domaines fonctionnels pour les protéines du complexe ARN polymerase.