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Dernière mise à jour : Mai 2018

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Virologie et Immunologie Moléculaires

Unité de Virologie et Immunologie Moléculaires

ANR RNAP-IAV

Coordinateur du projet : Thibaut CREPIN (Biologie structurale des interactions entre virus et cellule hôte)

Front and back views of the complete influenza polymerase with PA shown in green, PB1 in cyan and PB2 in red. The 3’ and 5’ ends of the viral RNA are shown in yellow and violet respectively.
Interactions protéine-protéine et protéine-ARN au sein du complexe réplicatif du virus de la grippe de type A

La pandémie de grippe A/H1N1 en 2009 a mis en exergue la difficulté à anticiper l’émergence d’une nouvelle souche de virus influenza qui pourrait avoir des conséquences dévastatrices en termes de santé publique à l’échelle mondiale. En dépit de nombreuses études, le mécanisme réplicatif et la façon dont le virus s’adapte à l’hôte mais également échappe au système immunitaire restent des questions non résolues. Répondre à ces questions représente un prérequis indispensable pour améliorer les vaccins, les traitements antiviraux et ainsi pouvoir protéger la population d'une nouvelle pandémie. 
Le virus de la grippe A est un virus à ARN simple brin de polarité négative. Son génome se compose de huit segments formant des complexes ribonucléoprotéiques (RNP). Les RNP sont composées d'une ARN-polymérase hétérotrimérique interagissant avec les extrémités complémentaires d’un des segments d’ARNv, lui-même recouvert de multiples copies de nucléoprotéine (NP). Les structures atomiques de domaines isolés des sous-unités de l’ARN-polymérase virale et de NP ont été indépendamment résolues mais l’assemblage des sous-unités pour former un complexe biologiquement fonctionnel, leur interaction avec NP et avec l’ARNv et leur implication dans l’interaction avec les facteurs cellulaires sont encore incompris. 
L'objectif du projet RNAP-IAV est d’élucider le fonctionnement de l’ARN-polymérase du virus de la grippe humain et des RNP en caractérisant les interactions protéine-protéine et protéine-ARN associées à cette architecture complexe. Avec une approche complémentaire, pluridisciplinaire et multi-échelle (cellulaire, moléculaire et atomique) combinant des études cellulaires, biochimiques, structurales et de modélisation, les 2 partenaires engagés dans ce projet, visent à combiner leur expertise pour élucider la structure et le fonctionnement de la RNP, sur la base de données expérimentales solides portant sur la nucléoprotéine mais également sur les sous-unités de l’ARN-polymérase. 
Une nouvelle stratégie développée par le Partenaire-1 permet la production de l’ARN-polymérase hétérotrimérique humaine en quantité suffisante pour des études structurales (cristallographie et SAXS) et fonctionnelles, en particulier sur les bases moléculaires de la reconnaissance spécifique des ARNv par l’ARN-polymérase. Les progrès récents réalisés par le Partenaire-1 en vue de l’obtention de l’hétérodimère PA-PB1 pur sont particulièrement prometteurs pour résoudre la structure de PB1 avec et sans ARN. L’expertise du Partenaire-1 à résoudre des structures à haute résolution (5Å) en par microscopie électronique sera également extrêmement précieuse et complémentaire à l’utilisation rayons-X. Les deux partenaires ont également acquis de solides compétences pour contrôler l'état oligomérique dynamique de NP qui constitue une autre condition préalable importante pour la réalisation du projet RNAP-IAV. Dans le projet, les données structurales obtenues par le Partenaire-1 seront exploitées par le Partenaire-2 pour concevoir de nouveaux antiviraux ciblant des interactions protéine-protéine et protéine-ARN basés sur le travail en cours avec le naproxène, un médicament générique avec de nouvelles propriétés antivirales visant NP. L’outil «génétique inverse» développé par le Partenaire-2 permettra de valider les résultats sur la structure du complexe polymérasique à l'échelle cellulaire. En outre, le Partenaire-2 mettra l'accent sur le transport nucléaire des sous-unités PA-PB1 et leurs interactions spécifiques avec les importines cellulaires. Ces études seront axées sur l’utilisation de mutants thermosensibles (ts) des différentes sous-unités de l’ARN-polymérase et leurs révertants. Ces mutants permettront également de mieux appréhender l'adaptation de virus aviaires à l'hôte humain. 
Des répercussions pour la conception d’antiviraux et de nouveaux vaccins vivants atténués sont clairement attendues du projet RNAP-IAV.