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Dernière mise à jour : Mai 2018

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Virologie et Immunologie Moléculaires

Unité de Virologie et Immunologie Moléculaires

Etude de PB1-F2 chez la souris - souche Influenza A/duck/Niger/2090/2006 (H5N1)

Analyse cinétique du transcriptome associé à la protéine PB1-F2 d'un virus influenza aviaire H5N1

Etude in vivo

L’émergence d’un virus Influenza A (VIA) hautement pathogène de type H5N1 aviaire, et adapté à l’homme, constituerait un véritable danger pour la santé publique à l’échelle mondiale. Depuis 1997, date de la première observation d’infection chez l’homme, 571 cas humains ayant entrainé la mort de 335 personnes ont été diagnostiqués. La protéine non-structurale PB1-F2 des VIA a été décrite pour ses propriétés pro-apoptotique et pro-inflammatoire, ainsi que pour sa capacité à accroitre la pathogénicité de ces virus. Afin d’évaluer in vivo l’impact de PB1-F2 chez un hôte mammifère infecté par un virus H5N1, nous avons comparé les effets d’un virus mutant incapable d’exprimer cette protéine (ΔPB1-F2), avec ceux provoqués par le virus sauvage sur la souris. Les résultats de ce travail ont été publiés en 2013 dans la revue PLoS One: PLoS One 8: e57894.

Dans notre étude le virus Influenza A/duck/Niger/2090/2006 (H5N1) et son mutant ΔPB1-F2 ont été produits par génétique inverse. La mortalité générée par chacun de ces virus a été déterminée sur 6 groupes de 5 souris C57Bl/6 par inoculation de doses infectieuses croissantes, permettant de déterminer leurs DL50. Des cinétiques d’infection en inoculant 140 PFU (correspondant à environ 10 fois la DL50) de virus sauvage ou mutant par souris ont été réalisées. Trois souris de chaque lot ont été euthanasiées à J2, J4, et J8. Les poumons ont été récupérés afin d’en extraire les ARN et de réaliser des analyses histopathologiques. Des puces à ADN pan-génomiques murines 4x44k ont été hybridées en utilisant de l’ARN pulmonaire pour caractériser le transcriptome de la réponse à chaque virus. Les résultats obtenus ont été validés par RT-PCR quantitative.

Les cinétiques de mortalité induites par les deux virus ne présentent pas de différences significatives. Les souris meurent toutes entre le 10ème et le 12ème jour post-inoculation (pi). De même, la quantification de la charge virale au cours de la cinétique d’infection ne montre aucune différence notable entre les deux virus à J2, J4 et J8 pi. Néanmoins, la comparaison des transcriptomes fait ressortir des différences importantes dans la modulation de voies de signalisation cellulaire entre les deux infections. A J2 pi, on observe une régulation plus importante des voies de signalisation permettant l’activation, la prolifération et le recrutement des lymphocytes avec le virus sauvage (IL-2, IL-3, Cxcr4). De la même manière, les gènes impliqués dans la régulation des macrophages sur le site de l’infection (IL-12, phagocytose) sont plus induits lors de l’infection par le virus exprimant PB1-F2. A contrario, le virus ΔPB1-F2 active plusieurs voies de signalisation impliquées dans la synthèse protéique (eIF2), dans la survie et la prolifération cellulaire ainsi que dans l’autophagie (eIF4, p70s6k, mTOR). Ces profils ne sont pas observés en présence de PB1-F2. A J4 pi les voies de signalisation différentiellement régulées font apparaître une implication de PB1-F2 dans les phénomènes de chimio-attraction des leucocytes et dans la régulation de l’apoptose des lymphocytes (Nur77, signaux calciques). Les gènes impliqués dans ces processus sont très peu affectés par le virus dépourvu de PB1-F2. Enfin à J8, l’analyse histologique des poumons de souris infectées montre clairement un recrutement plus important de neutrophiles dans les voies respiratoires des animaux infectés par le virus exprimant PB1-F2.

En conclusion, ces résultats indiquent clairement que la protéine PB1-F2 des virus aviaires hautement pathogènes a un impact important sur la réponse de l’hôte. Elle semble être capable d’amplifier le recrutement de neutrophiles sur le site de l’infection et d’exercer un rôle pro-apoptotique vis-à-vis des lymphocytes, empêchant ainsi la mise en place d’une réponse leucocytaire adéquate sur le site infectieux.