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Virologie et Immunologie Moléculaires

Unité de Virologie et Immunologie Moléculaires

Des composés antigrippaux sur-mesure : de nouveaux candidats anti-H1N1 identifiés

26 novembre 2013

Des composés antigrippaux sur-mesure : de nouveaux candidats anti-H1N1 identifiés
© Inra VIM, Inra Jouy-en-Josas
Grâce à la modélisation in silico de la protéine NP du virus H1N1, des chercheurs de l’unité Virologie Immunologie Moléculaires ont mis en évidence un effet antiviral du naproxène, un anti-inflammatoire connu. Cet outil informatique a aussi permis de dessiner des dérivés du naproxène au potentiel antiviral amélioré contre les virus de la grippe A.

Il y a quelques temps (voir article de mars 2013), les chercheurs de l’unité Virologie et Immunité Moléculaires (INRA, INSERM) travaillant sur le virus de la grippe A (Influenza virus A), ont identifié avec précision le site d’interaction entre la nucléoprotéine NP et l’ARN du virus H1N1. Cette interaction NP-ARN est la clé de voûte dans la formation du système RNP (ribo-nucléo-protéique) nécessaire à la réplication et à la multiplication du virus grippal. Cette identification a été rendue possible grâce à une modélisation (représentation 3Din silico), reposant sur la structure cristallographique de la protéine NP.

A l’aide de cette représentation informatique de la structure tridimensionnelle de NP, les chercheurs ont testé les interactions possibles entre la NP virale et les composés disponibles aux catalogues de fournisseurs. Ils ont identifié le naproxène (ou en anglais : naproxen) - un anti-inflammatoire présent sur le marché depuis de longues années  -  comme pouvant s’insérer sur un site clé de la NP (site hydrophobe formé par les acides aminés Y148 et F489 flanqués de R150 et R152 d’un côté, et de R361 et R355 de l’autre), bloquant ainsi l’interaction de cette protéine avec l’ARN viral. Cette approche structurale a été validée par des études sur des virus H1N1 portant des mutations ponctuelles. Ces résultats ont fait l’objet d’un dépôt de brevet (WO 2012143141).

Des tests biologiques ont confirmé les propriétés antivirales de la molécule. Le naproxène a protégé des cellules MDCK dans des épreuves virulentes avec H1N1 et H3N2, et a eu des effets antiviraux chez la souris. De plus, les chercheurs n’ont pas constaté l’apparition de résistance des virus au naproxène (phénomène dit d’échappement) après 8 passages cellulaires, contrairement à la nucléozine (un autre antiviral) qui peut induire des mutations de résistance chez les virus dès 5 passages cellulaires. Ces résultats montrent ainsi que le naproxène cible des résidus vitaux pour le virus.

Les chercheurs poursuivent actuellement des travaux sur le naproxène et ses dérivés. S’appuyant sur la modélisation informatique, et greffant différents groupements chimiques sur le cœur de la molécule, ils espèrent ainsi atteindre d’autres acides aminés (autour de Y148) pour améliorer l’activité antivirale et l’index thérapeutique de ces dérivés. Les chercheurs ont ainsi développé une deuxième génération de composés antiviraux « sur mesure ».

Les chercheurs souhaitent s’ouvrir à des partenaires industriels intéressés par ces travaux pour des applications dans le domaine médical ou vétérinaire.

Voir aussi

Structure-based discovery of the novel antiviral properties of naproxen targeting the nucleoprotein of Influenza A virus. Lejal N, Tarus B, Bouguyon E, Chenavas S, Bertho N, Ruigrok R, Delmas B, Di Primo C, Slama-Schwok A. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013;57(5) 2231-2242.
 
Influenza virus nucleoprotein: structure, RNA binding, oligomerization and antiviral drug target. Chenavas S, Crépin T, Delmas B, Ruigrok R, Slama-Schwok A. Future microbiology 2013 (in press)
 
Monomeric nucleoprotein of Influenza A virus. Chenavas S, Estrozi LF, Slama-Schwok A, Delmas B, Di Primo C, Baudin F, Li X, Crépin T, Ruigrok RWH. Plos Pathogens. 2013; 9(3):e1003275.
 
Molecular dynamics studies of the nucleoprotein of influenza A virus: role of the protein flexibility in RNA binding. Tarus B, Chevalier C, Richard CA, Delmas B, Di Primo C, Slama-Schwok A. PLoS One. 2012;7(1):e30038.
 
Oligomerization paths of the nucleoprotein of influenza A virus. Tarus B, Bakowiez O, Chenavas S, Duchemin L, Estrozi LF, Bourdieu C, Lejal N, Bernard J, Moudjou M, Chevalier C, Delmas B, Ruigrok RW, Di Primo C, Slama-Schwok A. Biochimie. 2012 Mar;94(3):776-85.

“Antiviral Compositions Directed Against The Influenza Virus Nucleoprotein” Brevet WO2012143141