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Les virus recombinants : une solution pour vectoriser les antigènes et stimuler le système immunitaire

Depuis de nombreuses années, les chercheurs en immunologie s’intéressent aux virus recombinants pour construire des plateformes vaccinales. Les évolutions récentes des biotechnologies ont permis de modifier à façon le patrimoine génétique de ces micro-organismes. Il est possible d’inactiver les gènes liés à la réplication, pour obtenir des particules virales inoffensives incapables de se multiplier dans les cellules animales, et d’insérer dans ce génome modifié un gène codant pour une protéine antigénique caractéristique d’un agent pathogène, qu’il soit virus, bactérie ou protozoaire. L’utilisation d’une seule protéine antigénique virale évite tout risque de recombinaison et réactivation du virus pathogène.

Un virus de poisson comme plateforme vaccinale

Une équipe de chercheurs de l’unité Virologie et Immunologie Moléculaires (VIM) a utilisé un virus de poisson, le virus de la septicémie hémorragique virale ou VSHV, pour développer une nouvelle plateforme vaccinale pour les mammifères. Ce virus de la famille des novirhabdovirus (un rhabdovirus à enveloppe de la famille des Rhabdoviridae), est bien connu des chercheurs de l’INRA qui l’étudient en raison des dégâts qu’il peut causer chez les poissons d’élevage. Les chercheurs ont relevé lors de leurs études du VHSV plusieurs caractéristiques intéressantes. Il présente d’une part la particularité d’être incapable de se multiplier à des températures supérieures à 20°C – donc chez tous les mammifères homéothermes –, et d’autre part peut recevoir dans son génome des informations génétiques supplémentaires d’une taille relativement élevée (jusqu’à 6kb). De plus, les chercheurs ont développé les outils d’ingénierie du génome spécifiques à la manipulation de génome de virus à ARN (génétique inverse).

Une cible : le virus de la fièvre du Nil Occidental

Le virus de la fièvre du Nil Occidental (WNV) est responsable d’encéphalites mortelles chez l’homme et chez le cheval. Transmis par des insectes hématophages comme les moustiques, ce virus est présent chez les oiseaux qui constituent son réservoir naturel. Cette pathologie se développe notamment en Amérique du Nord et en Europe. Il existe sur le marché européen des vaccins pour les chevaux mais à virus entiers inactivés : ils nécessitent un processus long d’inactivation et de validation de l’inactivation.   
Les chercheurs ont utilisé la protéine E du virus WNV comme antigène. Cette glycoprotéine, constituante majoritaire de la capside virale, est la plus immunogène du WNV, notamment sur son domaine III (DIII). Plusieurs constructions virales recombinantes rVHSV ont été bâties avec soit la protéine E entière, soit des fragments de cette protéine et notamment DIII.
Les meilleurs résultats de protection en challenge test chez la souris ont été obtenus avec le virus rVHSV portant le DIII flanqué du peptide signal (SP) et de la séquence transmembranaire (TM) de la protéine G native du VHSV. Cette fusion des antigènes à des séquences dérivées d’une protéine membranaire permet une bonne exposition de ces antigènes à la surface du virus. Ils sont alors facilement accessibles pour les cellules du système immunitaire. Le système immunitaire est correctement stimulé par les rVHSV et entraine une réponse du système immunitaire adaptatif avec production d’immunoglobulines.
Les chercheurs travaillent aujourd’hui à améliorer cette protection en développant des rVHSV porteurs de DIII multimérisé (répétition de la séquence DIII) associé aux séquences SP et TM et combinés à de nouveaux adjuvants de vaccins développés par la société Abivax, qui co-finance ces recherches dans le cadre d’une option exclusive. En parallèle, de nouvelles applications utilisant cette plateforme rVHSV et ciblant d’autres agents pathogènes majeurs ou le développement de nouvelles approches thérapeutiques en oncologie sont actuellement à l’étude.
 
Ces travaux ont été réalisés dans la cadre de la thèse d’Angéla Nzonza et ont fait l’objet d’une demande de brevet.