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Des maladies caractérisées par l’agrégation de protéines

Les scientifiques s’intéressent à deux protéines : la protéine prion (PrP) et le peptide Aβ. Ces protéines sont présentes de façon normale dans le cerveau, à l’extérieur des neurones pour Aβ et à leur surface pour PrP. Ces formes normales ne sont pas toxiques, PrP seraient même neuroprotectrices.

Dans certaines conditions, ces protéines existent aussi sous une forme mépliée (mal repliée). Les protéines mépliées s’agrègent facilement et peuvent transmettre leur mépliement aux protéines normales avoisinantes. Cela se produit dans le cas de la maladie d’Alzheimer, associée à l’agrégation d’Aβ, et des maladies à prions, associées à l’agrégation de PrP. Des agrégats sont alors observables dans le cerveau des patients, et, contrairement aux protéines normales, ils sont toxiques. Des différences dans leur taille ou leur morphologie conduisent à des troubles variés pouvant affecter la mémoire, le comportement, l’humeur…

Par ailleurs, des études montrent que certains agrégats d’Aβ peuvent se fixer à la protéine PrP normale, suggérant un lien fonctionnel entre les deux protéines.

Le rôle clé du stress oxydant

Dans ces deux maladies, un stress oxydant apparaît dans les neurones avant les premiers symptômes. Il résulte d’un déséquilibre dans les cellules entre les oxydants, dérivés de l’oxygène, et les antioxydants permettant naturellement de les éliminer. Présents en trop grande quantité, les oxydants deviennent toxiques. Ils altèrent des composants cellulaires, ce qui participe à la mort des neurones.

Des études montrent que les agrégats de protéines favorisent le stress oxydant. Réciproquement, le stress oxydant favorise l’agrégation de protéines. Il existe donc un cercle vicieux entre stress oxydant, agrégation de protéines et apparition de maladies neurodégénératives.

Des outils prometteurs …

Afin de mieux comprendre les étapes précoces de ces maladies, des chercheurs de l’unité VIM* et de l’Institut Curie développent des outils innovants, pour suivre le stress oxydant dans les cellules, en particulier les neurones.

Ces outils sont des cellules dont l’ADN est modifié afin de produire à la fois la protéine prion ou le peptide Aβ et des sondes redox. Ces sondes sont des protéines qui fluorescent de façon différente selon leur état d’oxydoréduction. On peut ainsi suivre par microscopie à fluorescence, et en temps réel, l’évolution du stress oxydant de leur environnement. Chaque sonde est en outre dirigée vers un compartiment spécifique de la cellule : le noyau, dans lequel l’information génétique est conservée, le cytosol, dans lequel les protéines sont synthétisées, ou les mitochondries, qui produisent l’énergie des cellules et sont la source principale d’oxydants. Cela permet de suivre précisément l’état d’oxydoréduction dans ces différents compartiments.

Les scientifiques sont parvenus à obtenir des lignées cellulaires qui permettent de détecter de très faibles quantités d’oxydants, quel que soit le compartiment cellulaire ciblé.

… Qui permettront d’améliorer la compréhension de ces maladies

Ces lignées vont permettre d’étudier, à l’échelle des compartiments cellulaires, l’effet sur le stress oxydant des protéines prion et Aβ normales ou mépliées.

Elles seront utilisées pour comparer la toxicité de différents agrégats et pour identifier les compartiments cellulaires touchés. Ces études conduiront à une meilleure compréhension de la mise en place du stress oxydant et de son rôle dans la mort neuronale. A terme, les résultats obtenus pourraient permettre l’identification de nouveaux critères de diagnostic à des stades précoces de la maladie d’Alzheimer, ce qui serait essentiel pour en contrôler l’évolution.

* Inra, unité de recherche Virologie et Immunologie Moléculaires

** Institut Curie d’Orsay, unité Stress Génotoxique et Cancer