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Jessica Morel (équipe FLU) a le plaisir de vous convier à sa soutenance de thèse intitulée "L’ARN-polymérase des virus Influenza et ses interactions avec la chromatine".

La soutenance aura lieu le mercredi 23 Mars 2022 à 13H30 dans l'amphithéâtre Jacques Poly du bâtiment 440 à l’INRAE de Jouy-en-Josas et sera également disponible par visioconférence (https://inrae-fr.zoom.us/j/93527396945). 

Cette thèse a été réalisée sous la direction de Bernard DELMAS (INRAE) et la co-direction de Christian MUCHARDT (Sorbonne Université), au sein de l'équipe Grippe de l'unité Virologie et Immunologie Moléculaires.

Composition du jury :

Dr Catherine ISEL-GRIFFITHS, Rapporteur
Dr Darren J. HART, Rapporteur
Pr Marie-Anne RAMEIX-WELTI, Examinatrice
Dr Pierre LAFAYE, Examinateur

Résumé : L’objectif général de ce travail de thèse a été de mieux comprendre le fonctionnement de l’ARN-polymérase des virus Influenza (FluPol) qui assure transcription et réplication du génome viral dans le noyau de la cellule hôte. Les virus influenza ne disposant pas de la capacité à synthétiser une coiffe à l’extrémité 5’ des ARNm viraux, ils utilisent les ARNm cellulaires coiffés pour amorcer la transcription virale par un mécanisme appelé vol de coiffe. Ainsi, FluPol se fixe sur la coiffe d’un ARNm cellulaire pour le cliver 10-15 nucléotides en aval et générer l’amorce permettant de transcrire l’ARN génomique en ARNm. Par ailleurs, FluPol interagit avec le domaine non structuré de l’ARN-polymérase II cellulaire (Pol II) constitué de 52 répétitions du motif YSPTSPS. La phosphorylation de la sérine5 de ce motif, marque de l’initiation de la transcription cellulaire, apparait être un prérequis à l’interaction FluPol - Pol II. Cette interaction permet vraisemblablement à FluPol de cibler les étapes d’initiation de la transcription. Le premier objectif de ce travail de thèse a été d’identifier des interactions additionnelles entre FluPol et Pol II potentiellement impliquées dans le vol de coiffe. Une interaction entre le domaine N-terminal de la sous-unité PB2 de FluPol et la sous-unité RPB4 de Pol II a ainsi été identifiée. Cette interaction est conservée chez les virus de type A, B et C. Dans une seconde partie, ce travail a permis de mettre en évidence par des approches de séquençage à haut-débit que FluPol reste fixée à Pol II tout au long de la transcription cellulaire et non uniquement à son initiation. Ces approches ont également permis de mettre en évidence un ciblage préférentiel de FluPol pour les gènes ayant un rôle dans l’immunité innée, participant ainsi au contrôle de la réponse innée de l’hôte. Enfin, afin de mieux comprendre le fonctionnement de FluPol, des nanoligands de deux types (des VHH et des protéines artificielles) spécifiques de FluPol ont été sélectionnés. Un VHH s’est avéré bloquer efficacement l’activité enzymatique de FluPol et reconnaitre les sous-unités PA et PB1 de FluPol. A terme, ces nouveaux outils d’étude devraient permettre d’élucider la dynamique des mécanismes moléculaires associés à la transcription et la réplication virale par la caractérisation des fonctions altérées de FluPol et des domaines ciblés à l’échelle atomique.