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Soutenance de thèse d'Aude Remot intitulée :
 
"Facteurs Immunologiques de la sensibilité néonatale au Virus Respiratoire Syncytial"
 
 
La soutenance se déroulera le jeudi 28 février à 13h45 dans l’amphithéâtre du bâtiment 440.

Ce travail a été réalisé sous la direction du Dr Sabine Riffault, dans l'équipe Vaccination et Immunité Antivirale des Mammifères au sein de l'unité Virologie et Immunologie Moléculaires.
 
La thèse sera soutenue devant le jury composé de :

Résumé :
 
Le virus respiratoire syncytial (VRS) est la cause majeure des bronchiolites du nourrisson. Mon travail de thèse a porté sur les réponses immunitaires et inflammatoires propres au poumon en période néonatale, à l’homéostasie, lors d’une infection par le VRS et en réponse à un vaccin.
 
A l’homéostasie, l’environnement pulmonaire du souriceau BALB/c de 6 jours est pauvre en cellules dendritiques (DC) plasmacytoïdes et conventionnelles mais riches en lymphocytes exprimant le facteur GATA3 qui semblent à l’origine du biais Th2 des réponses néonatales. Les évènements précoces mis en jeu au niveau pulmonaire lors de l’infection VRS ont été appréhendés par une étude transcriptomique comparant le souriceau nouveau-né à l’adulte. J’ai ainsi montré que le recrutement des DC et les voies interférons (IFN) sont déficients chez le souriceau infecté. Le traitement des souriceaux par un facteur d’expansion des DC, le Flt3-L, avant une primo-infection par le VRS, augmente le nombre de DC pulmonaires, restaure les voies IFN et prévient l’exacerbation de la pathologie pulmonaire lors d’une ré-infection à l’âge adulte. Enfin, j’ai évalué le potentiel protecteur d’un vaccin contre le VRS basé sur l’administration nasale de nanostructures formées par la nucléoprotéine virale. J’ai montré que la nature des adjuvants combinés à notre antigène est un élément critique pour générer des réponses immunitaires antivirales protectrices sans risque d’exacerbation de l’inflammation pulmonaire.
 
En conclusion, l’étude des réponses pulmonaires du nouveau-né a montré leurs spécificités par rapport à celles de l’adulte et m’a permis de proposer des pistes pour adapter les traitements à cet âge.
 
Mots clés : immunologie, nouveau-né, virus respiratoire syncytial, poumon, cellule dendritique.
 

Abstract
 
The respiratory syncytial virus (RSV) is the main causative agent of bronchiolitis during infancy. During my thesis, I have characterized the immunological and inflammatory responses in the lung during the neonatal period, at steady-state, during an RSV infection and in response to a vaccine.
 
At steady-state, the lung environment of 6-days-old BALB/c pups is poor in plasmacytoid and conventional dendritic cells (DC), but rich in T lymphocytes expressing GATA-3, suggesting that the Th2 bias of immune responses is an intrinsic feature of the neonatal T lymphocytes. Then, I used a global transcriptomic approach to gain more insight into early events to RSV infection, by comparing pups and adult mice lung responses. I showed that DC recruitment and interferon (IFN) pathways were deficient in infected neonates. Pups treated with the widely used DC growth factor, Flt3-L, prior to RSV infection, have an increased lung DC number and their IFN pathways were partially restored. They were protected against enhanced weight loss and airway inflammation upon reinfection at adult age. Finally, I evaluated a nasal vaccine against RSV (recombinant viral nucleoproteins) in BALB/c pups. I showed that the nature of adjuvants combined with our antigen is a critical component to generate antiviral immune responses that protect against virus replication without exacerbating lung inflammation.
 
Thus, the study of neonatal lung immune responses showed specificities in comparison with those of adults, and allowed me to propose new strategies to prevent RSV disease at this age.
 
Keywords : immunology, neonate, respiratory syncytial virus, lung, dendritic cell