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L'université Paris 7 et l'école doctorale B3MI ont le plaisir de vous annoncer la soutenance de thèse de Madame Iman Al-Dybiat qui se tiendra lundi 28 Septembre prochain à 14h30 dans l'amphithéâtre du bâtiment Jacques Poly de l'INRA de Jouy-en-Josas : 

"Cellular and molecular determinant(s) of Prion strain dependent replication in the lymphatic tissue" 

Ce travail a été encadré par Monsieur Pierre Sibille (équipe Macro-Assemblages Protéiques et Maladies à Prion au sein de l'unité Virologie et Immunologie Moléculaires).

Résumé

Les maladies à prions sont dues à une forme pathologique et contagieuse d’une protéine du soi, la PrP^Sc. Certains prions se multiplient silencieusement dans les organes lymphoïdes, dont la barrière d’espèce est plus aisément franchie que dans le cerveau. La compréhension des mécanismes impliqués dans la lymphocompétence de certaines souches de prions constitue donc une priorité scientifique et sanitaire. J’ai donc étudié 2 souches similaires d’ESB, encéphalopathie spongiforme bovine (L-ESB, lymphocompétente, et C-ESB, lympho-Incompétente) : nos résultats montrent que seul le prion L-ESB se multiplie efficacement dans la rate des souris infectées, ainsi que dans les granulomes (structures inflammatoires réputées permissives aux prions en dépit de l’absence de cellules folliculaires dendritiques-FDC). En revanche l’accumulation des prions semble associée aux structures lymphofolliculaires secondaires développées autour des granulomes. La cinétique d’accumulation comme les titres infectieux des granulomes et de la rate sont similaires pour la souche ESB-L. La souche ESB-C n’est pas détectée ni dans la rate ni dans les granulomes.

Une analyse transcriptomique des rates microdisséquées (centres germinatifs GC contenant des FDC, et zones marginales MZ comme contrôle) a permis d’identifier des voies métaboliques, mitochondriales, mTOR, différentiellement exprimées chez les souris infectées par la souche L-ESB. La comparaison des zones GC et MZ révèle des modifications de l’activité métabolique ainsi que des réactions immunitaires. L’hématopoïèse et l’apoptose sont affectées au cours de l’infection. Ces résultats doivent être validés par des études PCR et des modèles cellulaires.

Abstract

Prion diseases are fatal, neurodegenerative diseases provoked by the irreversible conversion of the cellular protein PrP^C to a misfolded form PrP^Sc. Silent prion accumulation has been described in the lymphoid tissues of asymptomatic patients. In addition, the species barrier is much less effective in the lymphoid organs than in the brain, urging the need for research on the molecular and cellular determinants that drive the lymphocompetency LC of prions. The thesis project characterized the LC of two Bovine spongiform encephalopathy BSE strains replicating in ovinized mice. Both BSE prions were extremely similar, except that one L-BSE replicated in the spleen, while the other (C-BSE) didn’t. Our work showed that LC of L-BSE was maintained in spleen and granuloma, a chronic inflammatory structure devoid of Follicular dendritic cells (FDC, stromal cells within the germinal centers GC, which are regarded as essential in extraneural prion accumulation). Finally, prion mainly accumulated in FDC-containing lymphofollicular structures adjacent to the granuloma. kinetic, titers, as well as protease processing of PrP^Sc were similar in both spleen and inflammatory structure.

A transcriptomic study has been setup on laser microdissected zones of the spleen (GC containing FDCs and Marginal Zones MZ as controls). Metabolic, mitochondria, as well as mTor pathways were differentially expressed in L-BSE versus C-BSE. Modifications of metabolic activity and immune pathways were also noted in GC versus MZ. Hematopoiesis and cellular apoptosis were the most affected functions during the infection. The identified genes still need validation by quantitative PCR.