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Dernière mise à jour : Mai 2021

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Virologie et Immunologie Moléculaires

Unité de Virologie et Immunologie Moléculaires

Soutenance de thèse - Olivier Leymarie (équipe Influenza)

Mardi 19 Novembre 2013 - 14H00 - Amphi 440

"Étude du facteur de virulence PB1-F2 dans les interactions hôtes/virus influenza A"

Soutenance de thèse d'Olivier Leymarie (équipe Influenza) intitulée :
 
"Étude du facteur de virulence PB1-F2 dans les interactions hôtes/virus influenza A"
 
 
La soutenance se déroulera le mardi 19 novembre à 14h00 dans l’amphithéâtre du bâtiment 440.

Ce travail a été réalisé sous la direction des Dr Ronan Le Goffic et Bernard Delmas, au sein de l'unité Virologie et Immunologie Moléculaires.
 
La thèse sera soutenue devant le jury composé de :

Mme Sylvie van der Werf

Président

Mme Rima Zoorob

Rapporteur

M Denis Gerlier

Rapporteur

M Mustapha Si-Tahar

Examinateur

M Ronan Le Goffic

Encadrant

M Bernard Delmas

Directeur de thèse

Résumé :
 
Les virus influenza A (VIA) sont les agents étiologiques de la grippe et causent chaque année de 3 à 5 millions de cas sévères chez l’homme qui conduisent au décès de près de 500 000 individus. Ces virus ont un large spectre d’hôtes (espèces aviaires, mammifères terrestres et marins) et pour réservoir primaire les oiseaux aquatiques sauvages. Les VIA sont répartis en différents sous-types viraux qui possèdent une spécificité d’hôte importante, mais ont la capacité de franchir les barrières d’espèces avec une fréquence élevée. Ainsi les VIA aviaires hautement pathogènes (VIAHP) H5N1, qui sont à l’origine d’épizooties fatales dans les élevages de volailles, se transmettent occasionnellement à l’homme depuis 1997 (630 cas rapportés en date du 4 juin 2013) et sont associés à un taux de mortalité proche de 60%.
 
Plusieurs travaux ont mis en lumière la contribution de la protéine non-structurale PB1-F2 des VIA dans la pathogénicité virale. Il a notamment été établi que PB1-F2 exacerbait la réponse inflammatoire dans les poumons de souris infectées par un virus H1N1. Cependant, le rôle de cette protéine dans la virulence des VIAHP H5N1 n’est que peu décrit chez les mammifères tout comme chez les hôtes aviaires. Afin de mieux caractériser la fonction de PB1-F2 au cours de l’infection par un VIAHP H5N1 chez ces différents types d’hôtes, nous avons réalisé des analyses comparatives de transcriptomes associés à l’infection par un virus H5N1 exprimant ou non la protéine PB1-F2. Deux modèles ont été choisis : la souris et le poulet. Nos résultats mettent en évidence chez l’hôte murin que l’expression de PB1-F2 entrave l’activation de la réponse immunitaire dans la phase précoce de l’infection, entrainant un retard du recrutement leucocytaire dans les poumons. A un temps plus avancé, PB1-F2 conduit à une réponse inflammatoire exacerbée, qui s’accompagne d’une infiltration massive de neutrophiles ainsi que de dommages pulmonaires importants. A contrario, chez le poulet, l’expression de PB1-F2 au cours de l’infection par ce même virus réduit le taux de mortalité des animaux et conduit à une réponse inflammatoire moins intense.
 
La deuxième partie de ce travail de thèse a consisté à définir les mécanismes moléculaires mis en jeu par PB1-F2 pour promouvoir la pathogénicité des VIA. Pour cela, nous nous sommes appuyés sur un criblage par double hybride qui a permis l’identification de partenaires cellulaires potentiels de PB1-F2. Dans un premier temps, nous avons pu confirmer une interaction de très forte affinité entre PB1-F2 et Calcoco2, un récepteur impliqué dans les processus autophagiques. Dans un deuxième temps, nous avons caractérisé le rôle fonctionnel de cette interaction par le biais de gènes rapporteurs luciférases sous le contrôle de séquences promotrices impliquées dans l’inflammation. Cela nous a permis de mettre en évidence que l’interaction entre PB1-F2 et Calcoco2 conduisait à l’amplification de la réponse interféron de type I en coopérant avec la protéine adaptatrice MAVS.
 
En conclusion, nos travaux démontrent que l’expression de PB1-F2 au cours de l’infection par un VIAHP H5N1 est favorable à la survie de l’hôte aviaire, alors qu’elle amplifie considérablement la pathogénicité virale chez l’hôte mammifère. Par ailleurs, nos résultats démontrent que la faculté de PB1-F2 à exacerber l’inflammation est liée en partie à son interaction avec Calcoco2, ce qui potentialise l’activation de la voie de signalisation MAVS.